（１）アルツハイマー病の早期診断を目指した脳神経機能変化の可視化研究

　　コリン作動性神経系は記銘・記憶・学習等に深く関係しており、アルツハイマー病を含む認知症で、顕著な変化が見られる神経系です。特に、シナプス前部に存在するコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）やコリントランスポーター（ChT）及び小胞膜上アセチルコリントランスポーター（VAChT）はアルツハイマー病の早期から変化が生じる部位とされています。これらの部位に特異的に結合する新規化合物を見つけ、短寿命シングルフォトン核種（¹²³I、^99mTc）やポジトロン核種（¹¹C、¹⁸F）で標識することができれば、それらの部位の神経機能変化を鋭敏に捕らえることができるアルツハイマー病の早期画像診断薬の開発が可能となります。そこで、ChAT、ChTやVAChTを特異的に結合する優れた放射性核種標識薬剤の開発を目指し研究を行っています。

　1）アセチルコリントランスポーター（VAChT）イメージングプローブの開発
　　アルツハイマー病のコリン作動性神経系の中で前シナプスのシナプス小胞膜に存在するVAChTに着目し、その可視化を目指しています。これまでに、SPECT用の放射性分子プローブとして放射性ヨウ素標識(-)-ortho-iodovesamicol　[(-)-OIV] やPET用の放射性分子プローブとして(-)-[¹¹C]ortho-methylvesamicol　[(-)-[¹¹C]OMV]を開発し、モデル動物を使ってその有用性を報告してきました。現在、VAChTにさらに特異的に結合する放射性核種標識vesamicol誘導体の合成研究を行っています。

　2）コリントランスポーター（ChT）イメージングプローブの開発
　　シナプス間隙に放出されたアセチルコリンは速やかにアセチルコリンエステラーゼによりコリンに分解されます。コリントランスポーター（ChT）はそのコリンをシナプス前部に取り込む部位であり、その役割は重要で、各種精神・神経疾患と深く関係がある可能性があります。このようにChTイメージング剤の開発は大変興味ある研究です。しかし、ChTに対して高親和性を有する化合物はすべて水溶性であり、血液-脳関門を通過しないため、ChTイメージング剤として利用できません。そこで、私達は³H標識化合物を用いたバインディングアッセイ法により、ChTに高親和性を示す脂溶性の新規化合物の発見を目指しています。将来的には世界初のChTイメージング用の放射性医薬品の開発を目指しています。

　3）コリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）イメージングプローブの開発
　　これまでに、ChATに親和性を有する物質探索を行うためのスクリーニング用のChAT活性測定法を開発し、3000種類のカビ抽出物を調べ、ChATに親和性を有する化合物の探索を行っており、ChATの可視化を目指した放射性分子プローブの開発を検討しています。また、文献的にChAT活性が報告されている化合物を合成し、それらの短寿命核種標識法を検討し、ChATの可視化を目指した放射性分子プローブの開発を検討しています。

（2）自閉症スペクトラムの客観的・早期診断を目指した脳神経機能変化の可視化研究

　　現代社会が抱える深刻な問題である、「子どもの学習、社会性、行動の障害」を心が宿る脳の機能障害と捉え、そのメカニズムを解明することを目指しています。特に、自閉症における脳神経機能の変化を可視化により捉えることにより、自閉症のメカニズムに基づく客観的・早期画像診断法を確立することを目的として、我々は遺伝子改変マウスである自閉症モデルマウス（広島大学 内匠教授との共同研究）を用いて、その脳神経伝達系の神経化学的変化を調べています。さらに、オキシトシン受容体やセロトニン神経系等の様々な神経伝達系に対して特異的に集まる放射性分子プローブを開発し、それらの放射性分子プローブを自閉症モデルマウスに投与し、小動物PET-CTやSPECT-CT装置（先端医学薬学研究センターとの共同研究）を用いた動態解析することにより、自閉症特有の変化を視覚的・定量的に捉え、簡便に早期診断する方法を開発していくことを目指しています。さらに、うつ病やパニック障害等についても視野に入れて研究を進めていきます。


（3）ストレス性疾患の客観的な診断を目指した脳神経機能変化の可視化研究

　　1990年代に発見されたシグマ（σ）受容体は記憶・学習だけでなくストレスにも深く関係しており、抗不安作用、ストレス緩解及び神経保護作用があるとされています。我々はアセチルコリントランスポーター（VAChT）プローブの開発研究の過程で、σ受容体に高い親和性を有する化合物を発見し、その化合物が従来から知られているpentazocineやDTG等のσ受容体リガンドより数十倍親和性が高いことを明らかにしました。現在、この新規化合物を基に、構造活性相関を調べることにより、官能基の種類や導入位置を工夫し、さらに特異的親和性の高い新規化合物を発見するための研究を行っています。これまでに、SPECT用の放射性ヨウ素標識 (+)-para-iodovesamicol　[(+)-PIV]及びPET用の (+)-[¹¹C]para-methyliodovesamicol　[(+)-[¹¹C]PMV]を開発し、インビボにおいても、σ受容体に対して選択的かつ高親和性に結合することを明らかにしてきました。今後、ストレスモデル動物を使って、σ受容体の変化を調べていく予定です。


（4）遺伝子治療における治療用タンパク発現量の可視化

　　遺伝子異常によって引き起こされる種々の病気に対して、遺伝子治療はその根本治療法の一つとなります。実際に臨床応用を考えた場合、遺伝子発現状況をモニターすることは治療指針や効果判定評価にとって極めて重要です。そこで、治療遺伝子発現の状況の可視化の研究を行ってきました。これまでに、厚生労働省の特定疾患に認定されている脊髄小脳変性症の遺伝子治療研究の一環として、レンチウィルスを用いて、レポーター遺伝子としてマウス小脳に導入したドーパミンD₂受容体（D₂R）遺伝子の発現を[¹²⁵I]IBF（ドーパミンD₂受容体リガンド）を用いて可視化することに成功しました。


（5）がんの早期診断及び放射線内用療法を目的とした放射性薬剤開発

　　放射性金属核種−配位子−がん認識部位（抗体やペプチドなど）から成る化合物や、σ受容体リガンドを利用し、γ線放出核種を用いたがんの早期診断、及び、β⁻線放出核種を用いた内用放射線治療を目指した放射性薬剤の開発を行っています。放射性金属として^99mTc、¹¹¹In、⁶⁷Gaなどを用いて、配位子及びがん認識部位の工夫によるがん選択的集積性の向上を目指して研究を行っています。また、β⁻線放出核種として^186/188Re、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu及び¹³¹Iを用いた放射線内用療法への応用の検討も行っています。


（6）放射線安全管理研究

　1）放射線内部被曝の軽減化に関する研究
　　バイオサイエンス研究でよく使用される放射性標識化合物の放射線分解に伴う内部被ばくの危険性を標識化合物の保存条件および実験条件による分解率、分解物を調べ、その被ばく経路を把握し、内部被ばく評価および内部被ばく軽減化の方法を研究しています。

　2）環境保護を目的とした放射性廃液の軽減化に関する研究
　　環境保護の点から希釈放流や燃焼焼却により処理されている放射性液体廃液の放射性核種（RI）は固体廃棄物に変換し、保存することがのぞましいと考えられます。そこで、私達は核種・化学形の違いによる各種吸着剤やＲＩ除去法の影響を調べることにより、液体RIから効率よくRIのみを取り除くことができる新しい吸着剤およびＲＩ除去法を開発するための研究を行っています。

金沢大学　疾患モデル総合研究センター　疾患解析プローブ・ケミカル分野　アイソトープ総合研究施設 研究室　
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